干细胞应用
获得药物开发中内在清除的准确预测
下载阿斯利康提供的Cellartis Power Primary HEP Medium用于内部清除研究的应用数据
制药行业的共同目标是开发代谢缓慢的新药,以延长药物的半衰期。这样做将减少所需的剂量,这将对慢性疾病患者的生活质量产生深远的影响(la Hultman et al. 2016)。然而,这类被称为低清除化合物的药物,由于难以准确确定它们从体内清除的速度,在临床上正处于失败状态。通常,低清除率化合物的清除率被高估,导致对临床半衰期的严重低估,这可能与药物的预期用途不兼容。因此,准确测量药物清除率的能力对药物开发和安全、准确的给药至关重要。
药代动力学是研究药物如何在体内运动的学科,对于了解药物从体内清除的速度非常重要。它由四个过程组成:吸收、分布、代谢和排泄。药物代谢主要发生在肝脏,是药物从体内排出的主要机制。药物通过肝脏时的损失被称为肝脏清除,这是决定药物在体内停留时间以及药效持续时间的关键因素(Zhang et al. 2012)。
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肝脏清除率受到两个因素的影响:肝脏血流速度(反映药物进入肝脏的情况)和药物从血液中清除的效率。肝脏提取率是血液中药物去除效率的指标(Clarks 2013)。提取比例取决于1)可自由获得的药物与肝酶相互作用的比例和2)肝酶代谢可自由获得药物的能力,这一特性被称为内在清除(intrinsic clearance, CL)㈡).提取率高的药物被称为高清除率药物,能迅速从体内排出。相比之下,低提取率的药物被称为低清除药物,由于肝脏代谢和排泄这些药物的内在能力较低,这些药物会慢慢地从体内排出。
预测低间隙药物内在清关的挑战
预测体内根据来自在体外模型是具有挑战性的。由于现有药物的局限性,这一预测对于低清除率药物来说更加困难在体外系统和分析,如缺乏灵敏度检测低CL㈡值。例如,最常用的测定CL的方法㈡价值是悬浮肝细胞清除试验。悬液肝细胞在4小时后迅速失去酶活性和活力,因此在清除试验中培养时间限制在4小时以内。低清除率的药物需要长时间的孵育,因此,悬液肝清除率法不适合测定肝细胞浓度㈡低清除率药物的价值。
一些新的方法已经发展来确定CL㈡低清除率药物的价值。例如接力法,将悬浮肝细胞与药物孵育4小时,然后将药物上清转移到新鲜解冻的悬浮肝细胞中。这一过程重复五次,使药物暴露在肝酶中20小时。此外,能够长时间维持肝酶活性的细胞系和培养系统已经开发出来,并在低清除研究中进行了评估。这些包括单层培养的低温保存的原代肝细胞或HepaRG细胞,共培养肝细胞系统,如HepatoPac或HuREL,以及3D球形培养的原代肝细胞(Di和Obach 2015)。然而,这些方法可能复杂、耗时和昂贵,或者可预测性差体内间隙。因此,仍然需要一个友好的、可靠的模型系统来预测低清除率药物的内在清除率。
Cellartis Power原发性HEP培养基用于预测内在清除率
来自Astrazeneca的应用数据
在与AstraZeneca合作中,我们进行了一个实验,评价Cellartis Power Priain HEP培养基中培养的原发性肝细胞是否可以用作细胞模型以预测内在清除。对于第一次实验,我们使用药物奎尼丁,一种具有已知低固有间隙的化合物。该药主要由CYP3A4代谢。在这项研究中,在零时分析奎尼丁浓度;1,3和5小时;孵育1,2,3,5,7,9和10天。预测的体内CL㈡值在体外CL㈡价值在非常良好的协议(在双重差异范围内)观察到的体内CL㈡价值。
参考
克拉克,c.w.肝脏药物清除。杜兰大学医学院,医学药理学,TMedWeb。< http://tmedweb.tulane.edu/pharmwiki/doku.php/hepatic_drug_clearance >
但是Hultman拉et al。用HμRER人类共培养系统用于预测慢慢代谢化合物的内在间隙和代谢物形成。摩尔。制药。13,2796 - 2807(2016)。
DI,L.和Obach,R. S.解决了药物研究中低间隙的挑战。aap J。17,352 - 7(2015)。
张,D。et al。药物发现与开发中药物代谢与处置的临床前实验模型。APSB.2,549 - 561(2012)。
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